Nieuwe ontdekking kan regeneratieve therapieën voor longziekten mogelijk maken
Wanneer de longen van een persoon beschadigd raken, is het voortbestaan van dat orgaan afhankelijk van een kleine maar krachtige groep cellen die moeten kiezen tussen het herstellen van het weefsel of het bestrijden van infecties. Een nieuwe studie van de Mayo Clinic heeft de moleculaire ‘schakelaar’ ontdekt die deze cellen de ene of de andere kant op stuurt, een ontdekking die regeneratieve therapieën voor chronische longziekten zou kunnen inspireren.
“We waren verrast toen we ontdekten dat deze gespecialiseerde cellen niet beide taken tegelijk kunnen uitvoeren”, zegt Douglas Brownfield, PhD, hoofdauteur van de studie, die werd gepubliceerd in Nature Communications. “Sommige richten zich op herstel, terwijl andere zich richten op verdediging. Die taakverdeling is essentieel – en door de schakelaar te ontdekken die deze aanstuurt, kunnen we gaan nadenken over hoe we het evenwicht kunnen herstellen wanneer het door ziekte verstoord raakt.”
Twee cellen
Het nieuwe onderzoek richt zich op alveolaire type 2 (AT2)-cellen, die een dubbele rol spelen in de longen. Deze kubusvormige cellen scheiden oppervlakteactieve eiwitten af die de longblaasjes openhouden, maar ze fungeren ook als reserve-stamcellen die in staat zijn om alveolaire type 1 (AT1)-cellen te regenereren – de flinterdunne cellen die het oppervlak vormen voor gasuitwisseling. Dit regeneratieve vermogen maakt AT2-cellen essentieel voor longherstel na letsel.
Wetenschappers weten al tientallen jaren dat deze cellen vaak niet goed regenereren bij longziekten zoals longfibrose, chronische obstructieve longziekte (COPD) en ernstige virusinfecties zoals COVID-19. Wat nog onduidelijk bleef, was hoe AT2-cellen hun stamcelcapaciteit verliezen.
Met behulp van single-cell sequencing, beeldvorming en preklinische letselmodellen bracht het team de ontwikkelingsgeschiedenis van AT2-cellen in kaart. Ze ontdekten dat nieuw gevormde AT2-cellen ongeveer één tot twee weken na de geboorte flexibel blijven voordat ze hun gespecialiseerde identiteit ‘vastleggen’.
Die timing wordt aangestuurd door een moleculair circuit met drie belangrijke regulatoren: PRC2, C/EBPα en DLK1. De onderzoekers toonden aan dat één daarvan, C/EBPα, werkt als een klem die de activiteit van stamcellen onderdrukt. In volwassen longen moeten AT2-cellen deze klem na een verwonding loslaten om te regenereren.
Dezelfde moleculaire schakelaar bepaalt ook of AT2-cellen longweefsel herstellen of zich verdedigen tegen infecties. Dat verklaart mede waarom infecties het herstel van longziekten vaak vertragen.
“Als we denken aan longherstel, gaat het niet alleen om het aanzetten van de cellen – het gaat om het verwijderen van de klemmen die normaal gesproken verhinderen dat deze cellen zich als stamcellen gedragen”, zegt dr. Brownfield. “We ontdekten een van die klemmen en hoe die het vermogen van deze cellen om te herstellen timet.”
Het voorkomen van orgaanfalen
De ontdekkingen zouden de ontwikkeling van therapieën kunnen stimuleren om AT2-cellen te repareren die bij ziekte beschadigd zijn. Medicijnen gericht op C/EBPα kunnen bijvoorbeeld herstelprogramma’s herstellen of littekenvorming bij longfibrose verminderen.
“Dit onderzoek brengt ons dichter bij het verbeteren van de natuurlijke herstelmechanismen van de longen, wat hoop biedt op het voorkomen of terugdraaien van aandoeningen waarvan we op dit moment de progressie alleen kunnen vertragen”, aldus Dr. Brownfield.
De bevindingen kunnen ook bijdragen aan een vroegere detectie, waardoor clinici kunnen vaststellen wanneer AT2-cellen in een bepaalde toestand vastzitten en niet kunnen regenereren. Dergelijke inzichten kunnen leiden tot nieuwe biomarkers voor longziekten. Dit werk sluit aan bij het Precure-initiatief van de Mayo Clinic, dat zich richt op het detecteren van de ziekte in de vroegste stadia – wanneer interventies het meest effectief zijn – en het voorkomen van progressie voordat orgaanfalen optreedt.
Tegelijkertijd draagt het onderzoek bij aan het Genesis-initiatief van de Mayo Clinic, dat zich richt op het voorkomen van orgaanfalen en het herstellen van de functie door middel van regeneratieve geneeskunde. Het team test nu strategieën om de repressieve klem op menselijke AT2-cellen te verwijderen, ze in kweek te laten groeien en ze mogelijk te gebruiken voor celvervangende therapie.
